Khối u có thể “thuần hóa” tế bào miễn dịch để bảo vệ mình: Nanoparticle mới muốn biến những tế bào đó thành kẻ chống lại ung thư

Khối u rắn không chỉ tìm cách né tế bào miễn dịch. Nó còn có thể biến một phần hệ miễn dịch thành thành phần hỗ trợ chính mình. Một ví dụ điển hình là các đại thực bào liên quan đến khối u, hay tumor-associated macrophages (TAMs): thay vì duy trì phản ứng có lợi cho việc tiêu diệt tế bào ung thư, nhiều TAM bị kéo về trạng thái thiên về ức chế miễn dịch, hỗ trợ tạo mạch và giúp môi trường quanh khối u trở nên khó xâm nhập hơn đối với các tế bào T gây độc.

Một nghiên cứu mới từ Sungkyunkwan University, công bố trên Journal of Controlled Release, thử đi theo hướng ngược lại: không loại bỏ các đại thực bào này, mà tái lập trình chúng ngay bên trong khối u. Nhóm nghiên cứu phát triển một hệ lipid nanoparticle gọi là Mac LNP, được thiết kế để ưu tiên đi vào đại thực bào và mang theo hai loại tác nhân tác động đồng thời lên hai nhánh điều hòa miễn dịch khác nhau. Trong các mô hình ung thư vú 4T1 và ung thư đại trực tràng CT26 trên chuột, cách tiếp cận này làm tăng tỷ lệ đại thực bào mang đặc tính chống khối u, tăng sự xâm nhập của tế bào T CD8+ và làm chậm sự phát triển của khối u.

Vì sao khối u lại muốn “thuần hóa” đại thực bào?

Đại thực bào vốn là một trong những tế bào tuyến đầu của miễn dịch bẩm sinh. Chúng có thể nuốt vật thể lạ, dọn dẹp tế bào chết, tiết cytokine và trình diện kháng nguyên cho các thành phần khác của hệ miễn dịch. Nhưng chúng cũng rất “dẻo”: chức năng có thể thay đổi mạnh tùy tín hiệu từ mô xung quanh.

Trong ung thư, tính dẻo này trở thành lợi thế cho khối u. Môi trường vi mô quanh khối u có thể đẩy nhiều đại thực bào sang trạng thái thường được mô tả là M2-like, gắn với các chức năng chống viêm và sửa chữa mô. Ở khối u, những chức năng vốn hữu ích trong lành vết thương có thể bị khai thác theo hướng bất lợi: giảm tín hiệu viêm, thúc đẩy tạo mạch và hỗ trợ sự tiến triển của ung thư.

Cách phân chia M1/M2 chỉ là một mô hình đơn giản hóa. Đại thực bào trong cơ thể thực tế tồn tại trên một phổ trạng thái phức tạp hơn nhiều, và chính nhóm tác giả cũng lưu ý điều này. Dù vậy, ngôn ngữ M1-like và M2-like vẫn hữu ích để mô tả hướng thay đổi chức năng mà họ đang cố tạo ra: từ một quần thể thiên về bảo vệ khối u sang một quần thể có khả năng hỗ trợ phản ứng miễn dịch chống ung thư.

Mac LNP được thiết kế để đại thực bào muốn “ăn” nó

Vấn đề đầu tiên không phải chọn phân tử nào để tác động lên đại thực bào, mà là làm sao đưa những phân tử đó vào đúng tế bào. Lipid nanoparticle có thể bảo vệ RNA và đưa nó vào tế bào, nhưng LNP thông thường không tự động có độ chọn lọc cao với TAM. Nếu thuốc phân bố rộng ra mô khác, hiệu quả tại khối u giảm trong khi nguy cơ tác dụng ngoài đích tăng.

Mac LNP giải bài toán này bằng cách bắt chước hai loại cấu trúc sinh học mà đại thực bào vốn có xu hướng thu nhận. Thành phần phosphatidylserine trên nanoparticle mô phỏng tín hiệu “hãy ăn tôi” xuất hiện trên bề mặt tế bào đang chết theo chương trình; đại thực bào nhận biết tín hiệu này thông qua các thụ thể như TIM-4 và MerTK. Đồng thời, nhóm nghiên cứu đưa triglyceride vào cấu trúc để mô phỏng các hạt giàu lipid kiểu chylomicron, tận dụng nhu cầu lipid và các thụ thể thu nhận lipid của đại thực bào trong khối u.

Nền tảng này được xây dựng quanh SM-102, một lipid ion hóa đã được sử dụng trong các hệ LNP. Điểm mới không chỉ nằm ở vật liệu mang, mà ở việc biến chính đặc tính ăn dọn và chuyển hóa lipid của đại thực bào thành cơ chế định hướng cho nanoparticle.

Một tác nhân “đạp ga”, một tác nhân “nhả phanh”

Bên trong Mac LNP có hai cargo. Thứ nhất là CpG-ODN, một chất chủ vận của Toll-like receptor 9 (TLR9). Khi TLR9 được kích hoạt, đại thực bào tăng các tín hiệu viêm và khả năng hỗ trợ đáp ứng miễn dịch kiểu chống khối u.

Thứ hai là siRNA nhắm vào STAT3. STAT3 là một yếu tố phiên mã quan trọng trong chương trình duy trì trạng thái ức chế miễn dịch ở nhiều TAM. Thay vì chỉ kích hoạt đại thực bào bằng CpG-ODN rồi để tế bào nhanh chóng quay về trạng thái cũ, siRNA được dùng để làm giảm STAT3 và hạn chế xu hướng “bật lại” chương trình M2-like.

Hai tác động vì thế bổ sung cho nhau: TLR9 đẩy đại thực bào về phía hoạt hóa miễn dịch, còn STAT3 siRNA làm yếu một trong các cơ chế giữ chúng ở trạng thái hỗ trợ khối u. Theo thiết kế của nhóm nghiên cứu, đây là cách tạo ra sự tái lập trình bền hơn so với chỉ dùng một tín hiệu đơn lẻ.

Điều gì xảy ra trong các mô hình chuột?

Nhóm tác giả trước hết đánh giá khả năng chọn lọc của các công thức LNP đối với đại thực bào so với tế bào không phải mục tiêu. Sau đó họ đưa Mac LNP mang CpG-ODN và STAT3 siRNA vào mô hình khối u 4T1, một mô hình ung thư vú đồng gen ở chuột vốn có môi trường miễn dịch ức chế mạnh.

Khi được tiêm trực tiếp vào khối u, Mac LNP làm giảm tốc độ phát triển của khối u so với các nhóm đối chứng. Phân tích quần thể miễn dịch cho thấy tỷ lệ M1-like/M2-like tăng lên, đi kèm với sự gia tăng tế bào T CD8+ xâm nhập vào mô khối u. Điều này quan trọng vì mục tiêu của Mac LNP không chỉ là thay đổi dấu ấn bề mặt của đại thực bào, mà còn là làm cho toàn bộ môi trường miễn dịch quanh khối u trở nên thuận lợi hơn cho phản ứng gây độc tế bào.

Nhóm nghiên cứu tiếp tục thử hệ thống trên mô hình ung thư đại trực tràng CT26 và quan sát xu hướng chống khối u tương tự. Việc lặp lại hiệu ứng ở hai mô hình khác nhau cho thấy cơ chế này không nhất thiết phụ thuộc vào một dòng ung thư duy nhất, nhưng vẫn chưa đủ để kết luận rằng Mac LNP sẽ hoạt động rộng rãi ở các loại ung thư rắn trên người.

Điểm đáng chú ý nằm ở việc tái sử dụng một tế bào vốn đã ở sẵn trong khối u

Nhiều chiến lược miễn dịch ung thư cố đưa thêm tế bào hiệu ứng vào khối u hoặc loại bỏ quần thể gây ức chế. Mac LNP chọn một hướng khác: sử dụng chính những đại thực bào mà khối u đã tuyển mộ và “giáo dục” để phục vụ mình, rồi thay đổi chương trình hoạt động của chúng.

Về lý thuyết, cách làm này có hai lợi thế. Thứ nhất, TAM thường đã hiện diện với số lượng lớn trong nhiều khối u rắn, nghĩa là mục tiêu sinh học đã có sẵn ở đúng vị trí cần tác động. Thứ hai, khi đại thực bào chuyển sang trạng thái viêm hơn, tác động có thể lan sang miễn dịch thích ứng thông qua trình diện kháng nguyên và tuyển mộ tế bào T, thay vì chỉ dừng lại ở chính đại thực bào.

Nhưng đây cũng là điểm cần thận trọng. Kết quả hiện tại là tiền lâm sàng, trên chuột, và đường dùng chính trong thí nghiệm là tiêm trực tiếp vào khối u. Một khối u nhỏ có thể tiếp cận bằng kim tiêm là bài toán rất khác với khối u nằm sâu, nhiều ổ di căn hoặc bệnh ung thư có TAM phân bố không đồng nhất.

Từ nanoparticle trong chuột tới điều trị ở người còn nhiều bước

Trước khi có thể nói tới thử nghiệm trên người, Mac LNP cần vượt qua hàng loạt câu hỏi: mức độ phân bố ra gan và các mô khác khi dùng đường toàn thân; khả năng duy trì hiệu ứng sau nhiều liều; nguy cơ kích hoạt viêm quá mức từ CpG-ODN; độ bền của STAT3 knockdown; và liệu cùng một công thức có thực sự nhắm đúng các quần thể TAM khác nhau trong khối u người hay không.

Cũng cần tránh hiểu “M2 thành M1” như một công tắc hai trạng thái. Hệ miễn dịch trong khối u là một mạng lưới liên tục thay đổi. Một trị liệu hiệu quả ở người có thể phải điều chỉnh nhiều trạng thái đại thực bào khác nhau, thay vì chỉ tăng một marker và giảm một marker.

Dù vậy, nghiên cứu này cho thấy một hướng kỹ thuật rõ ràng: thay vì cố tiêu diệt mọi tế bào miễn dịch đã bị khối u chi phối, có thể thiết kế nanoparticle để lợi dụng chính thói quen thu nhận vật chất của chúng, đưa RNA vào bên trong và viết lại tín hiệu mà chúng đang thực thi. Bước tiếp theo quan trọng sẽ không còn là chứng minh rằng TAM có thể bị tái lập trình, mà là chứng minh việc tái lập trình đó đủ chính xác, an toàn và có thể triển khai bằng một đường dùng thực tế hơn ở cơ thể lớn hơn.

Nguồn

• Biomimetic lipid nanoparticles for macrophage reprogramming in cancer immunotherapy, Journal of Controlled Release, 2026.
• PubMed: PMID 42173448.
• Sungkyunkwan University research record.