Sự sống viết DNA bằng 4 “chữ cái”: RNA polymerase của E. coli vừa đọc được bảng chữ cái 8 ký tự

Nhóm nghiên cứu do UC San Diego dẫn dắt cho thấy RNA polymerase của E. coli có thể phiên mã hệ Hachimoji gồm bốn nucleotide tự nhiên và bốn nucleotide tổng hợp. Cryo-EM cho thấy enzyme xử lý các cặp nhân tạo gần giống cặp tự nhiên, nhưng đây vẫn là hệ thí nghiệm in vitro chứ chưa phải một sinh vật có bộ gen 8 chữ cái.

Tháng 9 6, 2026

Sự sống viết DNA bằng 4 “chữ cái”: RNA polymerase của E. coli vừa đọc được bảng chữ cái 8 ký tự

DNA của mọi dạng sống đã biết trên Trái Đất lưu thông tin bằng bốn “chữ cái” A, T, C và G. Một nghiên cứu công bố ngày 2/9/2026 trên Nature Communications cho thấy bộ máy phiên mã của vi khuẩn Escherichia coli có thể đọc một bảng chữ cái lớn gấp đôi: bốn nucleotide tự nhiên cộng thêm P, Z, B và S.

Điểm mới không nằm ở việc tạo ra DNA tám chữ cái. Hệ này, mang tên Hachimoji, đã được giới thiệu từ năm 2019. Điều đáng chú ý lần này là một RNA polymerase nhiều tiểu đơn vị — loại enzyme mà tế bào dùng để đọc DNA và tạo RNA — vẫn nhận diện được các cặp base nhân tạo, đưa nucleotide tương ứng vào RNA và tiếp tục kéo dài chuỗi sau đó. Nói cách khác, một phần quan trọng của bộ máy sinh học tự nhiên hóa ra dung nạp “ký tự” hóa học chưa từng xuất hiện trong sự sống tự nhiên tốt hơn người ta có thể dự đoán chỉ từ cấu trúc phân tử.

DNA tám chữ cái đã có từ 2019, nhưng bộ máy tế bào là bài kiểm tra khó hơn

DNA tự nhiên dựa trên hai cặp bổ sung A:T và G:C. Trong hệ Hachimoji, các nhà nghiên cứu thêm hai cặp P:Z và B:S. Bốn base tổng hợp này được thiết kế để thay đổi cách các nhóm cho và nhận liên kết hydro sắp xếp, nhưng vẫn giữ hình học tổng thể gần với cặp Watson–Crick thông thường.

Nghiên cứu năm 2019 trên Science đã cho thấy Hachimoji DNA có thể tạo xoắn kép ổn định và được phiên mã thành RNA tám chữ cái bằng một biến thể đã chỉnh sửa của RNA polymerase T7. Nhóm khi đó còn tạo được một RNA aptamer huỳnh quang có chứa các base mở rộng, chứng minh rằng hệ tám chữ cái không chỉ tồn tại về mặt cấu trúc.

Tuy nhiên, T7 RNA polymerase là enzyme một tiểu đơn vị có nguồn gốc từ bacteriophage. RNA polymerase của tế bào phức tạp hơn nhiều: nó gồm nhiều tiểu đơn vị và có các bước kiểm tra hình học, tương tác hóa học và trạng thái hoạt động trước khi gắn một nucleotide mới. Vì vậy, câu hỏi còn bỏ ngỏ là liệu bảng chữ cái mở rộng có vượt qua được các “cổng kiểm soát” của một enzyme phiên mã kiểu tế bào hay không.

RNA polymerase của E. coli nhận đúng cả P:Z và B:S

Trong thí nghiệm mới, nhóm của Qingrong Li, Hyo-Joong Kim, Dong Wang và các cộng sự tái cấu trúc phức hợp phiên mã của E. coli với các đoạn DNA tổng hợp mang từng base P, Z, B hoặc S ở vị trí cần đọc. Họ sau đó thử cả tám nucleotide triphosphate — bốn tự nhiên và bốn nhân tạo — để xem enzyme chọn ký tự nào cho RNA đang được tổng hợp.

Với các scaffold được thử, nucleotide “đúng cặp” được RNA polymerase đưa vào hiệu quả, trong khi các cặp P:Z và B:S vẫn hoạt động theo kiểu trực giao: P ưu tiên Z, B ưu tiên S thay vì hòa lẫn tùy tiện với hệ A:T và G:C. Các phép đo động học trong paper cũng cho thấy tốc độ gắn P:Z nằm trong cùng phạm vi với substrate tự nhiên, và các thí nghiệm kéo dài chuỗi cho thấy polymerase có thể tiếp tục phiên mã sau khi đi qua một cặp base nhân tạo.

Điều đó quan trọng hơn một phép thử “enzyme có gắn được một nucleotide lạ hay không”. Để một bảng chữ cái mở rộng có ích cho sinh học tổng hợp, polymerase phải vừa chọn đúng ký tự, vừa tiếp tục làm việc sau lần gắn đó. Nếu enzyme dừng lại hoặc tích lũy lỗi ngay sau một base nhân tạo, hệ thống khó có thể trở thành một ngôn ngữ di truyền thực sự có thể truyền thông tin qua RNA.

Ảnh cryo-EM cho thấy enzyme không cần một cơ chế hoàn toàn mới

Nhóm nghiên cứu dùng cryo-electron microscopy để chụp bốn cấu trúc của RNA polymerase đang xử lý các cặp dZ:PTP hoặc dP:Z*TP, với độ phân giải 2,42–2,75 ångström. Ở cấp độ này, họ có thể quan sát trực tiếp cách cặp base nằm trong trung tâm hoạt động và cách những phần linh động của enzyme đổi cấu hình khi substrate được nạp.

Một chi tiết then chốt là trigger loop, một vùng của RNA polymerase có thể gập lại thành cấu trúc xoắn khi nucleotide phù hợp đi vào vị trí xúc tác. Với P:Z và biến thể P:Z*, trigger loop cũng đóng theo cách gần giống khi enzyme xử lý cặp base tự nhiên. Các cặp nhân tạo đồng thời giữ hình học Watson–Crick trong trung tâm hoạt động.

Kết quả này gợi ý rằng RNA polymerase không phải “học” một bộ quy tắc hoàn toàn khác để xử lý Hachimoji. Các base tổng hợp được thiết kế đủ giống về hình học và các tín hiệu hóa học cần thiết để đi qua cùng một cơ chế nhận diện mà enzyme đã dùng cho DNA tự nhiên.

Một lỗi hóa học buộc nhóm nghiên cứu phải sửa lại chữ Z

Hệ tám chữ cái chưa hoàn toàn sạch lỗi. Base Z mang nhóm nitro có thể thay đổi trạng thái proton và tạo điều kiện cho bắt cặp sai với G. Nhóm nghiên cứu vì thế tổng hợp một biến thể gọi là Z*, trong đó nhóm nitro ở vị trí C5 được thay bằng carboxamide; họ đồng thời dùng một thay đổi ở đường ribose để kiểm soát tautomerism.

Thiết kế này làm giảm đáng kể lỗi G:Z* trong các phép thử phiên mã. Chi tiết đó cho thấy thách thức của bảng chữ cái mở rộng không chỉ là “nhét thêm ký tự” vào DNA. Mỗi base mới phải cân bằng đồng thời hình học, động học gắn nucleotide, trạng thái proton, tautomer và mức sai cặp với toàn bộ những ký tự còn lại.

“Đọc được 8 chữ cái” chưa có nghĩa là đã tạo ra sự sống tám chữ cái

Cách mô tả dễ gây hiểu nhầm nhất về nghiên cứu này là nói rằng các nhà khoa học đã tạo ra một sinh vật có DNA tám chữ cái. Họ chưa làm điều đó. Các thí nghiệm được thực hiện với RNA polymerase của E. coli trong hệ tái cấu trúc in vitro và các template DNA tổng hợp.

Paper cũng phân biệt rõ phiên mã với dịch mã. RNA polymerase đã có thể tạo RNA chứa bảng chữ cái mở rộng, nhưng việc biến các codon Hachimoji thành protein bằng ribosome và tRNA vẫn là mục tiêu phía trước, không phải kết quả của nghiên cứu hiện tại. Tương tự, công trình chưa chứng minh một tế bào sống có thể tự duy trì, sao chép và truyền ổn định một bộ gen tám chữ cái qua nhiều thế hệ.

Để tiến xa tới mức đó, hệ thống sẽ còn phải giải quyết việc đưa các nucleotide tổng hợp vào tế bào, cung cấp chúng ở nồng độ phù hợp, sao chép DNA với độ chính xác đủ cao, sửa lỗi, phiên mã những đoạn dài, và nếu muốn mở rộng mã protein thì phải tích hợp cả bộ máy dịch mã. Mỗi bước đều có thể tạo ra rào cản riêng mà thí nghiệm hiện nay chưa kiểm tra.

Vì sao một bảng chữ cái lớn hơn vẫn đáng theo đuổi?

Lợi ích gần nhất không nhất thiết là tạo “sự sống nhân tạo”. Một bảng chữ cái hóa học phong phú hơn cho phép DNA và RNA có thêm bề mặt tương tác và kiểu liên kết mà bốn base tự nhiên không cung cấp. Điều đó có thể hữu ích khi thiết kế aptamer, cảm biến phân tử hoặc các phân tử RNA có chức năng mới.

UC San Diego lưu ý rằng các hệ bảng chữ cái mở rộng trước đây đã được dùng để phát triển DNA tổng hợp có khả năng nhận diện tế bào ung thư gan. Nghiên cứu mới không trực tiếp tạo ra một phương pháp chẩn đoán hay điều trị, nhưng nó giải quyết một câu hỏi cơ bản đứng trước các ứng dụng như vậy: bộ máy phiên mã kiểu tế bào có thể xử lý thông tin hóa học mở rộng mà không cần bị viết lại từ đầu hay không.

Ở mức nền tảng hơn, Hachimoji cũng là một phép thử cho câu hỏi sinh học cổ điển: bốn chữ cái của DNA có phải là lựa chọn duy nhất tương thích với việc lưu và truyền thông tin di truyền hay chỉ là một nghiệm mà tiến hóa trên Trái Đất đã chọn? Việc RNA polymerase của E. coli chấp nhận bốn base tổng hợp không trả lời toàn bộ câu hỏi đó, nhưng nó cho thấy ít nhất một phần của “ngữ pháp” phân tử của sự sống có độ linh hoạt lớn hơn bảng chữ cái tự nhiên.

Bước tiếp theo vì thế không còn chỉ là chứng minh một cặp base lạ có thể nằm trong DNA. Thách thức là đưa cả hệ tám chữ cái qua những chu trình sinh học dài hơn — sao chép, phiên mã liên tục, kiểm soát lỗi và cuối cùng là dịch mã — mà vẫn giữ được độ chính xác đủ để thông tin có thể tồn tại qua thời gian.