DNA của tự nhiên có 4 chữ cái — nhưng hóa học không bắt buộc chúng ta phải dừng ở đó

Một nghiên cứu mới cho thấy RNA polymerase của E. coli có thể đọc và phiên mã bảng chữ cái di truyền 8 ký tự Hachimoji. Kết quả không tạo ra “sự sống 8 chữ”, nhưng cho thấy A, T, G, C không phải là giới hạn tuyệt đối của hóa học phân tử.

Tháng 9 6, 2026

DNA của tự nhiên có 4 chữ cái — nhưng hóa học không bắt buộc chúng ta phải dừng ở đó

Mọi sự sống đã biết trên Trái Đất lưu trữ thông tin di truyền bằng một bảng chữ cái rất nhỏ: A, T, G và C trong DNA. Bốn ký tự ấy hiệu quả đến mức dễ tạo cảm giác rằng hóa học của sự sống chỉ có thể hoạt động theo cách đó.

Một nghiên cứu công bố ngày 2/9/2026 trên Nature Communications cho thấy giới hạn này ít tuyệt đối hơn nhiều. Nhóm của Dong Wang tại University of California San Diego cùng các cộng tác viên đã chứng minh RNA polymerase của Escherichia coli có thể phiên mã một bảng chữ cái di truyền gồm tám ký tự: bốn base tự nhiên cộng thêm P, Z, B và S. Đây là hệ “Hachimoji” — tên ghép từ tiếng Nhật có nghĩa là “tám chữ”.

Điểm mới không nằm ở việc các base tổng hợp có thể tồn tại trong một sợi DNA. Điều đó đã được chứng minh từ trước. Câu hỏi khó hơn là liệu một enzyme tế bào vốn tiến hóa để xử lý DNA tự nhiên có thực sự đọc được các ký tự lạ, chọn đúng đối tác của chúng và tiếp tục phiên mã hay không.

Bốn chữ cái là lựa chọn của sự sống, không phải trần của hóa học

Trong DNA tự nhiên, A bắt cặp với T còn G bắt cặp với C. Mỗi cặp duy trì kích thước và hình học đủ đều để hai mạch tạo thành xoắn kép ổn định, đồng thời bố trí các nhóm cho và nhận liên kết hydro theo cách mà enzyme có thể nhận biết.

Hachimoji giữ nguyên nguyên tắc hình học đó nhưng thay đổi hóa học. Hai cặp tổng hợp P:Z và B:S được thiết kế bằng cách sắp xếp lại các nhóm cho và nhận liên kết hydro, nhờ đó tạo thêm hai cặp “trực giao” với A:T và G:C. Nói đơn giản, chúng được thiết kế để P ưu tiên Z, B ưu tiên S, thay vì chen vào các cặp tự nhiên.

Năm 2019, một nghiên cứu trên Science đã cho thấy DNA và RNA Hachimoji tám chữ có thể tạo cấu trúc xoắn kép với hình học gần DNA tự nhiên và có thể được phiên mã bằng hệ polymerase phù hợp để tạo một RNA aptamer huỳnh quang có chức năng. Kết quả năm 2026 đẩy câu hỏi sang một mức thực tế hơn về mặt sinh học: RNA polymerase đa tiểu đơn vị của vi khuẩn có chấp nhận bảng chữ cái này hay không.

RNA polymerase của E. coli đã đọc được cả tám ký tự

Nhóm nghiên cứu tạo các scaffold DNA/RNA có một base tổng hợp tại vị trí mà RNA polymerase sắp đọc, sau đó thử tám nucleotide triphosphate khác nhau — bốn tự nhiên và bốn tổng hợp. Tổng cộng, họ đánh giá 32 tổ hợp giữa base khuôn và nucleotide đầu vào.

Trong các cặp đúng, enzyme tạo sản phẩm kéo dài rõ rệt chỉ sau 15 giây. Với cặp P:Z, phép đo động học single-turnover cho thấy tốc độ gắn nucleotide chỉ chậm hơn khoảng hai lần so với cặp tự nhiên G:C trong cùng điều kiện thử nghiệm. Sau khi đưa base tổng hợp vào RNA, polymerase cũng có thể tiếp tục kéo dài chuỗi thay vì dừng lại ngay tại vị trí bất thường.

Để xem enzyme đang “nhìn” các base này như thế nào, nhóm nghiên cứu dùng cryo-electron microscopy và thu được bốn cấu trúc RNA polymerase ở độ phân giải 2,42–2,75 angstrom. Trong các cấu trúc đó, P:Z và biến thể P:Z* nằm trong active site với hình học kiểu Watson–Crick. Một vùng động của enzyme gọi là trigger loop cũng gập vào cấu hình xúc tác tương tự khi RNA polymerase tiếp nhận nucleotide tự nhiên.

Điều đó cho thấy enzyme không nhất thiết phải nhận diện từng base bằng một “danh sách bốn hóa chất” cố định. Ít nhất trong hệ thí nghiệm này, các tiêu chí về hình học, phân bố tương tác và cách nucleotide nằm trong active site đủ linh hoạt để những base không tồn tại trong tự nhiên vẫn đi qua cơ chế phiên mã.

Một bảng chữ cái lớn hơn chỉ hữu ích nếu nó không đọc nhầm

Thêm ký tự vào DNA không khó bằng giữ cho chúng thực sự độc lập với nhau. Nếu một base tổng hợp thường xuyên bắt cặp nhầm với base tự nhiên, thông tin sẽ nhanh chóng bị lỗi.

Đây chính là vấn đề mà nhóm nghiên cứu thấy với Z. Ở một trạng thái hóa học nhất định, Z có thể mất proton và tạo hình học bắt cặp phù hợp với G, khiến RNA polymerase đôi khi đưa GTP vào thay vì đối tác P. Trong bộ 32 tổ hợp được kiểm tra, Z:G là một trong hai lỗi bắt cặp nổi bật; lỗi còn lại liên quan đến B và U.

Để giảm lỗi Z:G, nhóm đã tạo biến thể Z*. Họ thay nhóm nitro ở vị trí C5 bằng carboxamide và bổ sung nhóm 2′-fluoro, làm tăng pKa của base và giảm khả năng Z chuyển sang trạng thái dễ bắt cặp với G. Trong thí nghiệm phiên mã, Z* giảm rõ rệt hiện tượng gắn nhầm G.

Chi tiết này quan trọng hơn vẻ ngoài của nó. Một “ký tự DNA mới” không chỉ cần tạo được liên kết hóa học; nó phải tồn tại trong cả một hệ thống đọc, sao chép và sửa lỗi mà không làm mất tính trực giao. Việc phải tinh chỉnh Z thành Z* cho thấy bảng chữ cái mở rộng vẫn là một bài toán kỹ thuật về độ chính xác, không chỉ là bài toán thiết kế phân tử.

Không có “sự sống 8 chữ” nào được tạo ra trong nghiên cứu này

Thí nghiệm năm 2026 sử dụng RNA polymerase của E. coli trong các hệ phiên mã được tái cấu tạo với scaffold nucleic acid tổng hợp. Nhóm không tạo một vi khuẩn có toàn bộ genome tám chữ, không chứng minh một tế bào có thể tự sản xuất đầy đủ các nucleotide tổng hợp, và cũng chưa đưa các ký tự mới đi trọn con đường từ DNA sang RNA rồi sang protein.

Chính sơ đồ trong paper đánh dấu dịch mã các codon Hachimoji thành protein là mục tiêu tương lai. Muốn tiến tới một hệ di truyền tám chữ hoạt động bên trong tế bào, các nhà nghiên cứu còn phải giải quyết nhiều tầng khác: sao chép DNA với độ chính xác đủ cao, cung cấp hoặc tổng hợp nucleotide lạ, tương thích với hệ sửa chữa DNA, duy trì các base qua nhiều thế hệ và cuối cùng là khiến ribosome cùng hệ tRNA xử lý thông tin mở rộng nếu mục tiêu là tạo protein mới.

Nói cách khác, nghiên cứu này chứng minh một mắt xích quan trọng — phiên mã bằng RNA polymerase kiểu tế bào — chứ chưa chứng minh một chu trình di truyền hoàn chỉnh.

Hóa học của thông tin di truyền rộng hơn lịch sử tiến hóa của Trái Đất

Giá trị lớn nhất của Hachimoji không nhất thiết là xây dựng một sinh vật “ngoài hành tinh” trong phòng lab. Bảng chữ cái lớn hơn có thể tạo ra các nucleic acid với nhiều nhóm hóa học hơn, hữu ích cho việc phát triển aptamer, công cụ chẩn đoán và các phân tử RNA/DNA có chức năng mà bốn base tự nhiên khó cung cấp.

Một nghiên cứu liên quan của cùng nhóm, công bố trên PNAS vào tháng 8/2026, còn cho thấy RNA polymerase có thể xử lý một cặp base tổng hợp kỵ nước dù cặp này không dựa vào liên kết hydro theo cách quen thuộc. Hiệu suất giữa hai hướng gắn của cặp đó không đối xứng, nhưng kết quả củng cố một ý rộng hơn: enzyme phiên mã có thể linh hoạt hơn những gì bảng chữ cái tự nhiên gợi ý.

Vì thế, câu hỏi thú vị không còn là “DNA có bắt buộc phải có bốn chữ hay không”. Hóa học đã trả lời khá rõ rằng không. Câu hỏi tiếp theo là liệu các bảng chữ cái lớn hơn có thể duy trì độ chính xác, khả năng sao chép và tính ổn định đủ lâu để trở thành một hệ thông tin sinh học thực sự — thay vì chỉ là những phân tử được điều khiển cẩn thận trong ống nghiệm.

Bước tiếp theo vì thế không phải chứng minh thêm rằng P, Z, B và S có thể nằm trong xoắn kép. Thách thức là đưa chúng đi qua toàn bộ chu trình lưu trữ, sao chép, phiên mã và cuối cùng là biểu hiện chức năng trong một hệ sống mà không để lỗi hóa học tích lũy nhanh hơn thông tin mà bảng chữ cái mới tạo ra.