Ultrasound vốn nổi tiếng vì nhìn vào cơ thể: Sóng âm đang được biến thành “remote control” cho thuốc

Một viên thuốc thường được thiết kế để hoạt động sau khi vào cơ thể, còn bác sĩ chủ yếu kiểm soát liều và thời điểm uống hoặc tiêm. Điều khó hơn nhiều là quyết định chính xác nơi nào thuốc bắt đầu tác động sau khi nó đã lưu thông trong cơ thể.

Ultrasound đang được nghiên cứu như một cách thêm chiếc “công tắc” từ bên ngoài. Không phải bằng cách truyền mệnh lệnh điện tử cho thuốc, mà bằng cách hội tụ năng lượng âm vào một vùng mô đủ nhỏ để làm microbubble dao động, phá một liên kết giữ thuốc hoặc kích hoạt một phản ứng hóa học. Nếu thuốc hay vật liệu mang thuốc được thiết kế để phản ứng với tín hiệu đó, đầu dò ultrasound có thể trở thành một dạng remote control cho dược lý: thuốc có thể ở trạng thái tương đối im lặng khi lưu thông và chỉ được giải phóng hoặc kích hoạt tại nơi được chiếu sóng.

Đây chưa phải một công nghệ duy nhất. Ít nhất ba hướng đang phát triển song song: dùng ultrasound để mở tạm hàng rào sinh học, dùng nó để giải phóng thuốc khỏi carrier và tiến xa hơn tới sonopharmacology — trực tiếp biến một prodrug chưa hoạt động thành phân tử hoạt tính bằng phản ứng do sóng âm khởi phát.

Cũng cần sửa một quan niệm phổ biến: ultrasound không còn chỉ là công cụ chẩn đoán. High-intensity focused ultrasound đã được dùng để tạo hiệu ứng nhiệt hoặc phá hủy mô trong một số chỉ định. Điều mới ở đây là sử dụng năng lượng âm ở chế độ được kiểm soát hơn như một tín hiệu điều khiển hóa học và vận chuyển thuốc, thay vì chủ yếu để tạo ảnh hoặc đốt mô.

Cấp độ đầu tiên: không bật thuốc, mà mở cửa cho thuốc đi qua

Nhánh gần lâm sàng nhất không thay đổi bản thân phân tử thuốc. Focused ultrasound được kết hợp với những microbubble chứa khí cỡ micromet đã đi vào dòng máu. Khi gặp trường âm, bubble co giãn và tạo lực cơ học lên thành mạch. Trong não, hiệu ứng này có thể làm tăng tạm thời độ thấm của blood–brain barrier tại vùng được nhắm tới, cho phép một lượng thuốc lớn hơn đi từ máu vào mô.

Đây là một khác biệt quan trọng so với hình ảnh “ultrasound giải phóng thuốc”. Trong nhiều thử nghiệm blood–brain barrier opening, thuốc vẫn là loại thuốc thông thường; ultrasound chỉ thay đổi con đường mà nó có thể đi qua.

Các thử nghiệm trên người đã được tiến hành trong glioblastoma và một số bệnh thần kinh. Một systematic review năm 2026 về focused ultrasound kết hợp temozolomide trong glioblastoma tìm thấy ba nghiên cứu lâm sàng trong số chín nghiên cứu đủ tiêu chí; việc mở blood–brain barrier bằng microbubble được báo cáo là khả thi và dung nạp tốt, nhưng các endpoint về dược động học và sống còn vẫn còn sơ bộ. Một review khác về brain tumour cũng nhấn mạnh rằng phần lớn nghiên cứu hiện vẫn ở giai đoạn sớm và cần dữ liệu dài hạn để biết tăng lượng thuốc đi vào não có thực sự chuyển thành lợi ích điều trị hay không.

Microbubble hoạt động như thế nào? Camera 10 triệu fps vừa cho câu trả lời rõ hơn

Dù ultrasound–microbubble đã bước vào thử nghiệm lâm sàng, cơ chế chính xác giúp thuốc vượt qua hàng rào tế bào từng không hoàn toàn rõ. Một nghiên cứu của ETH Zürich công bố trên Nature Physics năm 2025 đã quan sát từng microbubble từ bên cạnh bằng kính hiển vi tốc độ tới 10 triệu khung hình mỗi giây.

Nhóm dùng microbubble phủ phospholipid có bán kính 1–4 micromet tiếp xúc với tế bào nội mô và kích bằng xung ultrasound 1 MHz. Ở áp suất âm thấp, bubble chủ yếu phồng lên rồi co lại. Khi biên độ đủ lớn, hình dạng bubble mất ổn định và hình thành những microjet lặp lại theo chu kỳ hướng vào tế bào.

Ở một ví dụ trong paper, 60 kPa không tạo được drug uptake, trong khi 160 kPa khiến microjet xuyên qua bubble, va vào màng tế bào và tạo sonoporation. Nhóm ước tính ứng suất từ jet mạnh hơn ít nhất một bậc độ lớn so với những cơ chế khác từng được đề xuất trong điều kiện của họ. Điều này giúp giải thích vì sao có thể dùng áp suất tương đối thấp để mở một cửa sổ vận chuyển mà không cần phá mô hàng loạt.

Nhưng chính kết quả đó cũng cho thấy bài toán an toàn: giữa “đủ lực để mở màng” và “quá mạnh gây tổn thương” là một cửa sổ cần được kiểm soát theo kích thước bubble, tần số, áp suất và đặc tính mô.

Cấp độ thứ hai: biến vật liệu mang thuốc thành chiếc hộp có khóa bằng âm thanh

Một bước nữa là để ultrasound tác động trực tiếp lên carrier giữ thuốc. Năm 2025, nhóm University of Texas at Austin và University of Texas at San Antonio báo cáo trên Nature một hệ hydrogen-bonded organic framework, hay HOF, được thiết kế để vỡ liên kết siêu phân tử dưới focused ultrasound.

Các HOF nanocrystal đóng vai trò như cấu trúc xốp chứa cargo. Nhóm nạp clozapine N-oxide (CNO), một designer drug thường dùng trong chemogenetics, rồi dùng focused ultrasound để giải phóng nó tại vùng não đã chọn. CNO sau đó kích hoạt các receptor đã được biến đổi di truyền trên neuron.

Trong chuột và chuột cống, hệ thống cho phép điều biến mạch thần kinh ở vùng ventral tegmental area với độ sâu được báo cáo tới 9 mm và latency ở cấp vài giây. Đây là một ví dụ gần với khái niệm remote control: thuốc đã ở trong carrier, nhưng quyết định khi nào nó được thả ra được đưa sang một tín hiệu acoustic từ ngoài cơ thể.

Tuy nhiên, đây vẫn là nghiên cứu trên động vật và còn phụ thuộc vào chemogenetics — các tế bào đích phải mang receptor được thiết kế để đáp ứng với CNO. Paper chứng minh một phương pháp điều khiển release và hoạt động tế bào trong deep tissue, không phải một liệu pháp thần kinh đã sẵn sàng cho bệnh nhân.

Cấp độ thứ ba: ultrasound bật chính phân tử thuốc

Sonopharmacology đẩy ý tưởng xa hơn: thay vì chỉ làm carrier mở ra, sóng âm tạo một phản ứng hóa học khiến prodrug chuyển từ dạng ít hoặc không hoạt động sang dạng có hoạt tính.

Một nghiên cứu của Syracuse University trên Chemical Science năm 2025 phát triển một scaffold 3,5-dihydroxybenzyl carbamate (DHBC). Low-intensity therapeutic ultrasound tạo hydroxyl radical trong dung dịch; radical hydroxyl hóa scaffold, từ đó khởi động quá trình tự phân cắt và giải phóng cargo.

Nhóm gắn cơ chế này với doxorubicin để tạo prodrug thử nghiệm ProDOX. Trong thí nghiệm tế bào, ultrasound giải phóng doxorubicin và tạo độc tính với tế bào ung thư. Họ còn kích hoạt phản ứng qua lớp thịt gà dày 2 cm để kiểm tra khả năng truyền qua mô. Một biến thể khác, ProR848, mang agonist miễn dịch R848 và cho phép kích hoạt tế bào miễn dịch theo yêu cầu trong hệ thử nghiệm.

Điểm hấp dẫn của cách này là thuốc không nhất thiết phải bị giữ trong một “hộp” có nguy cơ rò rỉ. Bản thân phân tử được cài một nhóm bảo vệ hóa học và chỉ trở lại dạng hoạt tính khi phản ứng được kích. Nhưng bằng chứng ở đây mới ở mức proof-of-concept và in vitro; 2 cm thịt gà không tương đương với chứng minh dược động học, hiệu quả hay an toàn trong cơ thể sống.

Vì sao dùng âm thanh thay vì ánh sáng?

Photopharmacology cũng theo ý tưởng điều khiển thuốc bằng tín hiệu ngoài, nhưng ánh sáng nhìn thấy và nhiều bước sóng UV chỉ xuyên được một khoảng hạn chế trong mô. Có thể dùng cáp quang cấy vào cơ thể, nhưng như vậy mất đi một phần lợi thế không xâm lấn.

Ultrasound có thể hội tụ ở độ sâu lớn hơn mà không cần mô phải trong suốt. Tần số, cường độ, duty cycle và vị trí tiêu điểm cũng là các biến có thể điều chỉnh. Đây là lý do cùng một nền tảng vật lý có thể được dùng cho nhiều cơ chế khác nhau: tạo nhiệt, kích cavitation, làm microbubble dao động hoặc cung cấp lực cho mechanochemistry.

Tuy vậy, “đi sâu” không đồng nghĩa “đến đâu cũng giống nhau”. Xương, phổi chứa khí và các ranh giới mô làm sóng âm phản xạ, khúc xạ hoặc suy giảm khác nhau. Với não, hộp sọ là một bài toán kỹ thuật riêng; với mô sâu khác, vị trí của cơ quan và chuyển động do hô hấp cũng ảnh hưởng tới độ chính xác.

Một remote control cho thuốc cần nhiều hơn chiếc đầu dò ultrasound

Để ý tưởng này trở thành một nền tảng dược học phổ biến, thuốc và thiết bị phải được thiết kế như một hệ thống duy nhất. Một prodrug tốt phải đủ ổn định để không tự bật trong máu nhưng lại phản ứng hiệu quả ở mức ultrasound an toàn. Một carrier phải giữ thuốc khi chưa chiếu, giải phóng đủ nhanh khi được kích hoạt và sau đó được cơ thể xử lý mà không tạo độc tính mới.

Phần ultrasound cũng cần phản hồi theo thời gian thực. Với microbubble, acoustic emission có thể cho biết cavitation đang ở mức nào; với mechanochemistry, thách thức khó hơn là xác định tại mô sống phản ứng hóa học đã xảy ra bao nhiêu mà không cần lấy mẫu ra đo.

Ngoài ra còn có câu hỏi về regulatory pathway. Nếu hiệu quả điều trị phụ thuộc đồng thời vào một thuốc được thiết kế riêng và một thiết bị ultrasound với protocol cụ thể, sản phẩm thực tế có thể trở thành combination product thay vì một viên thuốc hay một máy y tế độc lập.

Vì thế, “remote control cho thuốc” hiện là một cách mô tả hữu ích hơn là tên của một công nghệ đã hoàn chỉnh. Một phần của ý tưởng — dùng focused ultrasound và microbubble để mở tạm blood–brain barrier — đã có dữ liệu trên người. Những mức điều khiển tinh hơn, như phá carrier theo yêu cầu hay bật một prodrug bằng phản ứng sonochemical, vẫn chủ yếu nằm ở vật liệu, tế bào và động vật.

Nếu các nhánh này hội tụ, thay đổi quan trọng có thể không phải là một loại thuốc mới, mà là một cách mới để định nghĩa liều. Thay vì chỉ hỏi “bao nhiêu milligram đi vào cơ thể?”, bác sĩ còn có thể hỏi “bao nhiêu thuốc được bật, ở mô nào và trong khoảng thời gian nào?”. Đó mới là ý nghĩa thực sự của việc biến ultrasound từ công cụ quan sát thành tín hiệu điều khiển dược lý.

Nguồn: Cattaneo và cộng sự, Nature Physics (2025), Cyclic jetting enables microbubble-mediated drug delivery; Wang và cộng sự, Nature (2025), H-bonded organic frameworks as ultrasound-programmable delivery platform; Fu và cộng sự, Chemical Science (2025), Ultrasound-triggered prodrug activation; các systematic review về focused-ultrasound blood–brain barrier opening trong glioblastoma và brain tumour.