Medicine học quá nhiều từ chuột và người: Những động vật “kỳ lạ” có thể đang giữ các thiết kế miễn dịch hoàn toàn khác

Miễn dịch học hiện đại đã học rất nhiều từ một số ít loài. Chuột cho chúng ta knockout, lineage tracing và hàng thập kỷ reagent chuẩn hóa; người cung cấp dữ liệu bệnh học, vaccine và các thử nghiệm lâm sàng. Nhờ những model đó, cơ chế của B cell, T cell, cytokine hay antibody đã được mô tả ở mức chi tiết mà phần lớn sinh học từng không có.

Nhưng đó cũng là một cách lấy mẫu rất hẹp của tự nhiên. Một Perspective trên Nature Reviews Immunology năm 2025 lưu ý rằng những nguyên lý kinh điển của miễn dịch học chủ yếu được xây từ một số ít model, trong khi có khoảng 60.000 loài động vật có xương sống còn tồn tại. Khi genomics, single-cell sequencing và protein engineering trở nên rẻ hơn, khoảng không gian sinh học chưa được khảo sát đó bắt đầu trông giống một thư viện thiết kế hơn là một danh sách loài kỳ lạ.

Điều đáng chú ý là một số “thiết kế” không chỉ khác về vài gene. Chúng thay đổi cả cách một hệ miễn dịch tạo receptor, hình học của antibody hoặc số locus mà tế bào B có thể dùng. Và ít nhất một trường hợp đã vượt xa sinh học so sánh: antibody chỉ có heavy chain của camelid là nguồn gốc của nanobody, một format đã đi tới thuốc được phê duyệt cho người.

Lạc đà bỏ light chain — và medicine biến phần còn lại thành nanobody

Antibody IgG điển hình ở người gồm hai heavy chain và hai light chain. Hai phần variable của heavy và light chain phối hợp tạo bề mặt nhận diện antigen. Vì cấu trúc này quá quen thuộc, việc phát hiện năm 1993 rằng camelid — lạc đà, llama và alpaca — tự nhiên tạo ra một lớp antibody hoàn toàn không có light chain từng là một bất ngờ lớn.

Trong heavy-chain-only antibody của camelid, một variable domain duy nhất, gọi là VHH, đảm nhiệm việc nhận diện antigen. Khi tách riêng VHH và sản xuất tái tổ hợp, ta có một single-domain antibody chỉ khoảng 15 kDa, nhỏ hơn rất nhiều so với IgG khoảng 150 kDa.

Kích thước nhỏ không tự động đồng nghĩa “tốt hơn”. IgG có Fc dài, thời gian lưu hành dài và có thể huy động nhiều effector function mà một VHH đơn lẻ không có. Nhưng một single domain nhỏ, hòa tan tốt và ổn định tạo ra những lựa chọn engineering mà antibody cổ điển khó đạt được: ghép nhiều binder vào cùng một molecule, đưa vào những vị trí chật quanh protein hoặc sản xuất bằng hệ vi sinh đơn giản hơn.

Quan trọng nhất, đây không còn là tiềm năng lý thuyết. Caplacizumab, một molecule gồm hai building block single-domain humanized nối với nhau, nhắm vào von Willebrand factor để điều trị acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (aTTP). Thuốc được EU cấp phép năm 2018 và FDA phê duyệt năm 2019. Hồ sơ FDA mô tả caplacizumab là một bivalent single-domain heavy-chain antibody fragment được sản xuất trong E. coli.

Đó là một bằng chứng rất cụ thể cho luận điểm của comparative immunology: một kiến trúc antibody mà người không tự tạo ra có thể được tách thành nguyên lý cấu trúc, humanize và biến thành therapeutic protein.

Cá mập cũng bỏ light chain — nhưng tiến hóa ra một lời giải khác

Camelid không phải loài duy nhất sở hữu antibody dạng heavy-chain-only. Cá mập và các loài cá sụn có IgNAR, trong đó phần nhận diện antigen là một variable domain gọi là VNAR. VNAR cũng thuộc nhóm single-domain binder và thường chỉ khoảng 12–15 kDa, nhưng không phải phiên bản “nanobody cá mập”. Hai hệ có nguồn gốc tiến hóa và kiến trúc khác nhau.

VNAR có bề mặt gắn antigen đặc biệt, thường dựa nhiều vào các loop kéo dài và các cầu disulfide. Những đặc điểm này giúp một số VNAR chạm được các hốc hoặc epitope lõm mà bề mặt Fab lớn của IgG khó tiếp cận. Review năm 2026 trên Frontiers in Immunology tổng hợp các hướng đang được thử cho VNAR, từ oncology, chẩn đoán nhiễm trùng tới các construct hỗ trợ vận chuyển biologic qua blood–brain barrier.

Nhưng khoảng cách tới clinic vẫn lớn hơn camelid VHH. VNAR phải được humanize đủ để giảm nguy cơ immunogenicity; format quá nhỏ thường bị thải nhanh qua thận và cần chiến lược kéo dài half-life; còn dữ liệu hiệu quả hiện chủ yếu vẫn ở preclinical hoặc giai đoạn phát triển sớm. Nói cách khác, cá mập đã cung cấp một scaffold thú vị — medicine chưa chứng minh scaffold đó sẽ trở thành một platform therapeutic lớn.

Lamprey đi xa hơn: adaptive immunity mà không cần antibody kiểu của chúng ta

Nếu camelid và cá mập vẫn nằm trong thế giới immunoglobulin, lamprey cho thấy tự nhiên có thể xây một hệ adaptive immunity bằng bộ linh kiện khác.

Ở người, chuột, chim, cá xương và cá sụn, receptor của B cell và T cell thuộc immunoglobulin superfamily và tạo đa dạng bằng cơ chế V(D)J recombination. Lamprey và hagfish — nhóm động vật có hàm đã tách khỏi dòng tiến hóa dẫn tới chúng ta từ rất sớm — không dùng hệ đó. Thay vào đó, chúng tạo variable lymphocyte receptors (VLR) từ các module leucine-rich repeat.

Các cassette LRR được lắp vào gene VLR trong quá trình lymphocyte phát triển, tạo ra repertoire receptor khổng lồ theo một cơ chế phân tử khác hẳn antibody/TCR. VLRB được biểu hiện bởi một dòng tế bào có chức năng tương tự B cell và có thể tiết ra multimeric receptor gắn antigen; các VLR khác gắn với những dòng T-like.

Ngay cả hệ này vẫn chưa được khám phá hết. Năm 2025, một nghiên cứu trên Nature Communications mô tả thêm VLRF, một receptor được tạo bằng somatic diversification và biểu hiện ở T-like cells. Trước đó đã biết VLRA tới VLRE; VLRF bổ sung thêm một nhánh vào một hệ vốn đã khác căn bản với immunoglobulin-based immunity.

Giá trị y sinh trước mắt không nhất thiết là “cấy hệ miễn dịch lamprey vào người”. Một nghiên cứu khác năm 2025 đã dùng VLRB của lamprey để tạo reagent nhận diện HRP-2 của Plasmodium falciparum, cho thấy loại binder này có thể khai thác cho diagnostics. VLR có hình học và epitope preference khác antibody, vì thế nó có thể nhận những bề mặt mà thư viện IgG thông thường bỏ qua.

Bò giải bài toán epitope ẩn bằng một “cần câu” dài 70 amino acid

Không phải mọi kiến trúc khác thường đều đến từ loài xa lạ. Bò — một trong những động vật được con người nuôi lâu nhất — có một subset antibody với CDR H3 dài tới khoảng 70 amino acid, trong khi CDR H3 của người thường ngắn hơn nhiều.

Phần kéo dài này không chỉ là một loop mềm. Nó gấp thành một cấu trúc “stalk-and-knob”: một β-ribbon giống cuống đưa một knob giàu cầu disulfide ra xa bề mặt antibody. Knob đóng vai trò như một minidomain gắn antigen, có thể chui vào những vùng lõm hoặc bị che chắn mà bề mặt antibody thông thường khó tiếp cận.

Một thí nghiệm nổi tiếng trên Nature năm 2017 cho bốn con bò tiếp xúc với BG505 SOSIP, một mimic của HIV envelope. Cả bốn tạo đáp ứng neutralizing rộng; ở một con, huyết thanh đạt độ rộng neutralization 96% trên panel 117 isolate sau 381 ngày. Monoclonal antibody được phân lập từ con bò đó có CDR H3 dài 60 amino acid và neutralize 72% panel cross-clade trong phép thử.

Kết quả không có nghĩa bò là model dự đoán tốt hơn cho vaccine HIV ở người. Ngược lại, nó cho thấy chính vì repertoire của bò khác người nên nó có thể tìm được một lời giải cấu trúc mà hệ antibody người khó tạo ra. Các nghiên cứu sau đó còn tách riêng phần knob khỏi antibody; một số knob peptide vẫn giữ khả năng gắn và neutralize, tạo ra ý tưởng về những binder nhỏ hơn cả nanobody.

Dơi cho thấy ngay trong động vật có vú, “quy tắc” vẫn có ngoại lệ

Một trong những ví dụ mới nhất xuất hiện năm 2026. Trước nghiên cứu này, mọi động vật có vú được biết đều có một locus immunoglobulin heavy-chain (IgH) trong bộ gene đơn bội. Nhóm tại Stanford, Tulane và các tổ chức khác phát hiện hai locus IgH trên hai chromosome khác nhau ở 26 loài dơi.

Ở dơi nâu lớn Eptesicus fuscus, single-cell transcriptomics cho thấy cả hai locus đều thực sự trải qua rearrangement và được biểu hiện, nhưng không tạo đa dạng theo cùng một cách. Một locus được dùng nhiều hơn trong một số quần thể B cell; locus kia có repertoire V segment rộng hơn.

Phát hiện này chưa tạo ra thuốc và cũng chưa chứng minh rằng hai locus là lý do dơi dung nạp virus tốt hơn. Nhưng nó làm một việc quan trọng khác: phá một giả định tưởng như phổ quát của mammalian immunology. Nếu một họ động vật có vú có thể duy trì kiến trúc dual-IgH qua hàng triệu năm tiến hóa, không gian thiết kế của B-cell immunity rộng hơn những gì mouse–human comparison từng cho thấy.

“Kỳ lạ” không có nghĩa “tốt hơn người”

Comparative immunology rất dễ trượt sang một câu chuyện lãng mạn: dơi không bệnh, cá mập không ung thư, naked mole-rat không lão hóa — rồi kết luận rằng chỉ cần tìm đúng gene để sao chép. Sinh học hiếm khi đơn giản như vậy.

Một đặc điểm miễn dịch chỉ hoạt động trong một hệ thống gồm hàng nghìn tương tác đã cùng tiến hóa. VNAR của cá mập đặt vào cơ thể người có thể có pharmacokinetics và immunogenicity không phù hợp. Một receptor của lamprey không tự động nối được với signaling machinery của lymphocyte người. Dual-IgH ở dơi có thể đi kèm các cơ chế kiểm soát B-cell selection mà ta chưa biết.

Ngay cả với camelid nanobody — câu chuyện thành công nhất — con đường tới thuốc không phải lấy thẳng antibody từ llama và tiêm cho người. Molecule phải được chọn, engineering, humanize, tối ưu affinity, half-life và manufacturing rồi vượt qua toàn bộ quy trình tiền lâm sàng và lâm sàng.

Thứ medicine có thể lấy từ tự nhiên là “nguyên lý thiết kế”

Đó có lẽ là cách hữu ích nhất để nhìn những hệ miễn dịch không điển hình. Camelid nói rằng một variable domain đơn lẻ vẫn có thể là binder mạnh. Shark cho thấy một single-domain khác có thể tạo những geometry gắn antigen mà VHH không có. Cow antibody chứng minh một minidomain giàu disulfide có thể được đưa ra khỏi khung IgG bằng một stalk dài. Lamprey chứng minh adaptive antigen recognition không bắt buộc phải dùng immunoglobulin fold. Bats cho thấy ngay cả số locus IgH cũng không phải hằng số tuyệt đối của mammals.

Phần lớn các ý tưởng đó sẽ không trở thành thuốc. Nhưng drug discovery không cần toàn bộ tự nhiên phải hữu ích; chỉ cần một nguyên lý mới giải được một target mà platform hiện tại không xử lý tốt.

Điều thay đổi hiện nay là khả năng tìm những nguyên lý đó. Long-read sequencing có thể nhìn thấy những locus gene phức tạp từng bị assembly bỏ sót. Single-cell sequencing cho biết một receptor lạ có thật sự được lymphocyte sử dụng hay chỉ nằm trong genome. Structural biology và protein design có thể tách một chi tiết tiến hóa khỏi cơ thể gốc, rồi xây lại nó trên scaffold phù hợp với người.

Chuột và người sẽ vẫn là hai trụ cột của biomedical research vì chúng trả lời những câu hỏi mà cá mập hay lamprey không thể trả lời. Nhưng nếu mục tiêu là tìm những cách hoàn toàn mới để nhận diện antigen, điều hòa inflammation hoặc đưa therapeutic molecule vào những nơi hiện khó chạm tới, chỉ nhìn hai hệ miễn dịch quen thuộc có thể đồng nghĩa với việc bỏ qua hàng trăm triệu năm thử nghiệm mà tiến hóa đã chạy ở những nhánh khác.

Nguồn

• Thomas Boehm, “Understanding vertebrate immunity through comparative immunology”, Nature Reviews Immunology, 2025.
• C. Hamers-Casterman và cộng sự, “Naturally occurring antibodies devoid of light chains”, Nature, 1993.
• FDA — Cablivi (caplacizumab-yhdp) chemistry review, BLA 761112.
• Richard A. Olivares-Olivares và cộng sự, “VNAR: shark single-domain antibodies for the new era of medical biotechnology”, Frontiers in Immunology, 2026.
• Sabyasachi Das và cộng sự, “Variable lymphocyte receptor F is generated via somatic diversification and expressed by lamprey T-like cells”, Nature Communications, 2025.
• Deepak Tomar và cộng sự, “Thermostable lamprey variable lymphocyte receptor antibody for detection of Plasmodium falciparum histidine rich protein-2”, Scientific Reports, 2025.
• Devin Sok và cộng sự, “Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”, Nature, 2017.
• “The smallest functional antibody fragment: Ultralong CDR H3 antibody knob regions potently neutralize SARS-CoV-2”, PNAS, 2023.
• Taylor Pursell và cộng sự, “Immunoglobulin heavy chain locus duplication in bats”, Science Advances, 2026.