Mọi động vật có vú được biết chỉ dùng một bộ gene tạo antibody: Một họ dơi hơn 500 loài lại có hai

Ở người, chuột và mọi động vật có vú từng được mô tả trước đây, gene tạo chuỗi nặng của antibody nằm tại một locus immunoglobulin heavy-chain, hay IGH. Dơi thuộc họ Vespertilionidae phá vỡ quy tắc đó: chúng có thể mang hai locus IGH hoàn chỉnh trên hai chromosome khác nhau.

Phát hiện được Taylor Pursell, Hannah Frank và các đồng nghiệp tại Stanford University, Tulane University, CDC cùng các tổ chức khác công bố trên Science Advances cuối tháng 7/2026. Nhóm tìm thấy kiến trúc hai locus ở 26 loài dơi, còn phân tích tiến hóa cho thấy sự nhân đôi có thể đã xuất hiện từ rất sớm trong lịch sử Vespertilionidae — họ dơi lớn nhất thế giới với hơn 500 loài.

Điều quan trọng là đây không chỉ là một đoạn DNA bị nhân đôi rồi nằm im. Ở Eptesicus fuscus, dơi nâu lớn được dùng làm loài mô hình, dữ liệu transcriptome đơn bào cho thấy cả hai locus đều có thể tái tổ hợp và tạo ra chuỗi nặng của B-cell receptor. Chúng thậm chí dường như đóng những vai trò hơi khác nhau trong cách hệ miễn dịch xây dựng và tinh chỉnh repertoire antibody.

“Một locus” không có nghĩa một antibody

Để hiểu vì sao phát hiện này lạ, cần phân biệt locus IGH với một gene antibody đơn lẻ. Antibody gồm hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Phần nhận diện antigen của chuỗi nặng không được mã hóa sẵn bởi một gene hoàn chỉnh; tế bào B lắp nó từ nhiều mảnh gene khác nhau.

Locus IGH chứa các nhóm segment V (variable), D (diversity) và J (joining). Trong quá trình tế bào B phát triển, một V, một D và một J được chọn rồi nối lại qua V(D)J recombination. Các đoạn nối còn có thể được thêm hoặc bớt nucleotide, tạo thêm một tầng đa dạng. Sau khi gặp antigen, antibody tiếp tục được tinh chỉnh bằng somatic hypermutation và có thể class-switch từ IgM sang IgG, IgA, IgE hoặc các isotype khác.

Vì vậy, một locus đã đủ để tạo repertoire cực lớn. Con người không cần hàng triệu gene antibody khác nhau; hệ miễn dịch tạo đa dạng bằng cách tổ hợp và chỉnh sửa một kho segment giới hạn.

Cũng cần lưu ý rằng động vật có vú là lưỡng bội, nên một tế bào thường có hai bản sao chromosome tương đồng. Khi các nhà nghiên cứu nói động vật có vú có “một IGH locus”, họ nói về một vị trí gene tương ứng trong bộ gene đơn bội. Điểm bất thường ở dơi Vespertilionidae là có hai hệ IGH riêng biệt tại hai vị trí chromosome khác nhau, chứ không đơn giản là hai allele của cùng một locus.

Một locus 272 kb, locus kia 918 kb

Manh mối rõ nhất xuất hiện khi nhóm nghiên cứu phân tích genome long-read chất lượng cao của Eptesicus fuscus. Họ tìm thấy locus nhỏ hơn, gọi là A-IGH, dài khoảng 272 kilobase trên chromosome 5. Locus thứ hai, B-IGH, lớn hơn nhiều: khoảng 918 kilobase trên chromosome 24.

Cả hai đều có cấu trúc cơ bản quen thuộc của một locus IGH ở động vật có vú: các segment V, D và J, theo sau bởi các gene vùng hằng định. Mỗi locus chứa bản sao chức năng của năm nhóm constant-region chính tương ứng với IgM, IgD, IgG, IgE và IgA.

Nhưng hai locus không phải bản sao carbon của nhau. A-IGH chứa 33 IGHV, trong đó 27 được dự đoán là chức năng. B-IGH có tới 99 IGHV nhưng chỉ 48 được phân loại chức năng; 46 là pseudogene và số còn lại là open reading frame chưa được xếp hoàn toàn vào nhóm chức năng.

Sự khác biệt đó gợi ý rằng sau lần nhân đôi ban đầu, hai locus đã tiếp tục tiến hóa độc lập: segment được giữ lại, mất đi hoặc nhân thêm theo những quỹ đạo khác nhau.

Dấu vết của lần nhân đôi hàng chục triệu năm trước

Nhóm nghiên cứu mở rộng phân tích sang genome công khai của 34 loài dơi. Trong nhóm Vespertilionidae được khảo sát, họ tìm thấy hai IGH locus ở 26 loài; một ngoại lệ đáng chú ý là Antrozous pallidus, nơi bằng chứng hiện có không cho thấy cùng kiểu nhân đôi.

Cây phát sinh chủng loại của gene IGHM tạo thành hai nhánh rõ rệt theo locus và đồng thời phản ánh quan hệ tiến hóa giữa các loài. Mô hình này phù hợp hơn với một lần nhân đôi cổ xưa rồi được truyền lại qua nhiều nhánh dơi, thay vì nhiều loài độc lập tạo ra cùng cấu trúc.

Các tác giả đặt thời điểm nhân đôi sau khi tổ tiên Vespertilionidae tách khỏi Miniopteridae khoảng 37,5 triệu năm trước, hoặc rất sớm trong lịch sử Vespertilionidae trước khi hai nhánh lớn Vespertilioninae và Myotinae tách nhau khoảng 26 triệu năm trước.

Đó là lý do có thể nói phát hiện liên quan tới một họ hơn 500 loài, nhưng cần giữ đúng mức bằng chứng: nghiên cứu trực tiếp xác định hai locus ở 26 loài, không giải trình tự và xác nhận chức năng ở toàn bộ hơn 500 loài Vespertilionidae. Phạm vi rộng hơn là suy luận tiến hóa dựa trên vị trí của lần nhân đôi trong cây họ hàng.

Cả hai “bộ gene” đều được bật

Một duplication chỉ đáng chú ý về miễn dịch nếu bản sao thứ hai thực sự được sử dụng. Để kiểm tra điều đó, nhóm phân tích tế bào B và plasma cell của Eptesicus fuscus ở mức đơn bào.

Trong 14.618 tế bào thuộc dòng B được xác định, nhóm lắp ráp được chuỗi IGH có vùng CDR-H3 ở 9.922 tế bào. Sau lọc chất lượng, chỉ khoảng 2% tế bào có vẻ chứa hai transcript CDR-H3 chức năng cùng lúc. Các tác giả cho rằng tỷ lệ nhỏ này phù hợp với nhiễu kỹ thuật của single-cell sequencing và nhìn chung ủng hộ việc cơ chế allelic exclusion vẫn hoạt động.

Allelic exclusion là quy tắc giúp một tế bào B chủ yếu biểu hiện một B-cell receptor có specificity xác định, thay vì đồng thời đưa nhiều chuỗi nặng khác nhau lên bề mặt. Nói cách khác, có hai locus không đồng nghĩa mỗi tế bào B mang hai hệ antibody cùng lúc.

Nhóm cũng tìm kiếm V(D)J recombination “lai” giữa hai chromosome. Hơn 95% chuỗi có V và J đến từ cùng một locus, và dữ liệu không cho thấy bằng chứng thuyết phục rằng tế bào thường xuyên lấy V từ A-IGH rồi ghép với J từ B-IGH. Hai hệ có vẻ hoạt động song song hơn là trộn linh kiện với nhau.

Hai locus không được dùng như nhau

Điểm thú vị hơn nằm ở cách tế bào lựa chọn giữa A-IGH và B-IGH. Trong các tế bào B naive, chuỗi từ A-IGH xuất hiện nhiều hơn khoảng 3,4 lần so với B-IGH. Các tác giả đề xuất một mô hình trong đó tế bào đang phát triển có thể thử tái tổ hợp A-IGH trước; B-IGH được dùng nhiều hơn nếu các lần tái tổ hợp trước không tạo ra receptor chức năng. Đây vẫn là mô hình suy luận từ repertoire chứ chưa phải cơ chế đã được quan sát trực tiếp.

Hai locus cũng tạo ra những loại đa dạng khác nhau. B-IGH lớn hơn và chứa repertoire V segment chức năng phong phú hơn, tức cung cấp nhiều biến thể “germline” có sẵn. A-IGH nhỏ hơn nhưng các B cell sử dụng nó lại cho thấy somatic hypermutation cao hơn và class switching thường xuyên hơn trong một số quần thể tế bào đã gặp antigen.

A-IGH cũng tạo CDR-H3 dài hơn trung bình. CDR-H3 là một trong những vòng cấu trúc quan trọng nhất tiếp xúc với antigen, và thay đổi chiều dài hoặc sequence của nó có thể mở rộng những hình dạng phân tử mà antibody nhận biết.

Điều này khiến hai locus trông giống hai chiến lược bổ sung: một hệ cung cấp tập V segment germline rộng hơn, hệ kia được sử dụng nhiều hơn và có dấu hiệu được tinh chỉnh mạnh hơn sau khi tế bào B tham gia đáp ứng miễn dịch. Nhưng nghiên cứu chưa chứng minh rằng sự phân công này làm dơi chống một virus cụ thể tốt hơn.

Có phải đây là lý do dơi sống chung với virus?

Đây là câu hỏi hấp dẫn nhất — và cũng là nơi cần thận trọng nhất.

Dơi nổi tiếng vì có thể làm vật chủ tự nhiên cho nhiều virus trong khi một số loài không biểu hiện bệnh nặng theo cách những động vật khác có thể gặp phải. Phần lớn nghiên cứu trước đây tập trung vào miễn dịch bẩm sinh, viêm và các gene antiviral. Hai IGH locus đưa miễn dịch thích ứng, đặc biệt là antibody, vào bức tranh với một kiến trúc chưa từng thấy ở động vật có vú.

Tuy nhiên, paper không cho thấy hai locus trực tiếp khiến dơi chịu được coronavirus, rabies hay một virus nào khác. Dữ liệu chức năng sâu nhất mới đến từ một loài, Eptesicus fuscus, và nghiên cứu chủ yếu đo cấu trúc genome cùng repertoire B-cell trong điều kiện không phải một thí nghiệm nhiễm virus được kiểm soát.

Ngay cả việc gọi đây là “gấp đôi khả năng tạo antibody” cũng không chính xác. B-IGH có nhiều V segment hơn, nhưng usage thấp hơn; A-IGH được dùng mạnh hơn; tế bào vẫn duy trì allelic exclusion. Hai locus làm thay đổi kiến trúc và không gian repertoire, chứ không đơn giản nhân đôi số antibody.

Bài kiểm tra tiếp theo là infection và vaccination

Bước tiếp theo mà các tác giả nhấn mạnh là theo dõi B cell đặc hiệu antigen trong các thí nghiệm nhiễm hoặc vaccination. Khi đó mới có thể hỏi những câu cụ thể: virus nào tuyển chọn antibody từ A-IGH hay B-IGH nhiều hơn, locus nào tạo neutralizing antibody tốt hơn, và sự khác biệt có thay đổi theo giai đoạn của đáp ứng miễn dịch hay không.

Phát hiện cũng có hệ quả phương pháp. Các nghiên cứu huyết thanh ở dơi trước đây thường được xây dựng từ reagent và giả định dựa trên hệ miễn dịch của người hoặc chuột. Nếu một họ dơi lớn có hai nguồn tạo chuỗi nặng với cách sử dụng khác nhau, assay chỉ nhận tốt sản phẩm từ một locus có thể bỏ sót một phần đáp ứng.

Vì thế, giá trị hiện tại của nghiên cứu không nằm ở một lời giải hoàn chỉnh cho bí ẩn “vì sao dơi chịu virus tốt”. Nó cho thấy một giả định tưởng như cơ bản của miễn dịch học động vật có vú — chỉ có một locus IGH — thực ra không phổ quát. Và nếu một kiến trúc lớn như vậy có thể tồn tại hàng chục triệu năm trong một trong những họ động vật có vú đa dạng nhất, câu hỏi tiếp theo không chỉ là nó xuất hiện như thế nào, mà là lợi thế nào khiến tiến hóa giữ lại cả hai.

Nguồn

• Taylor Pursell và cộng sự, “Immunoglobulin heavy chain locus duplication in bats”, Science Advances, 2026.
• PubMed Central — toàn văn nghiên cứu.
• PubMed — PMID 42525754.
• Tulane University — thông cáo về nghiên cứu.